他唑巴坦钠类复方抗菌素不良反应综述

　　他唑巴坦属于β-内酰胺酶抑制剂，单独无法使用并几乎无有效的抗菌活性，与哌拉西林或头孢哌酮合用可明显地降低耐药菌的耐药活性，增加抗耐药菌活性，但是没有增加或增强药效及延长作用时间的功效。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显抗耐药菌的作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等感染性疾病。

　　虽然，他唑巴坦类复方制剂有明显的抗耐药菌的作用，但是随着其在临床上使用的增多，药物不良反应也在明显增加，笔者发现，近期有一些临床专家就

　　头孢哌酮/他唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的临床不良反应进行了分析和总结，相关结论在提醒广大临床医生，他唑巴坦类复方制剂不良反应较为明显，临床上应谨慎使用。

　　使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者，必须定期监测血常规

　　“本研究显示，在72例不良反应病病例中，哌拉西林钠他唑巴坦钠所致的严重不良反应主要为骨髓抑制、过敏样反应，占比51.3%，发生在 72h 后的迟发型不良反应患者有 46例,，粒细胞减少的患者中有 5 例，皮肤过敏样反应的患者共 30 例。”李荣辉介绍说，在数据统计中，哌拉西林钠他唑巴坦钠致不良反应发生时间均为用药后 7d 左右，均为正常剂量长疗程使用。

　　目前，有部分学者认为哌拉西林钠他唑巴坦钠致血液系统损伤为以下机制：①药物过敏所致，每例患者均存在个体对药物的感受不同，有些患者常规用量也会导致中性粒细胞减少，也能发生粒细胞缺乏症 ;②药物是一种半抗原，在过敏者体内和白细胞蛋白结合形成新的抗原，产生白细胞抗体，导致白细胞计数降低;③药物中毒，在正常剂量长疗程的使用下，药物细胞毒性对正常的骨髓造成损坏，导致骨髓抑制，影响细胞生长 。

　　“对于使用哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者，必须定期监测血常规，哌拉西林钠他唑巴坦钠作为药物本身不是过敏源，引起过敏等不良反应的原因是药物合成产生的杂质，杂质进入体内，与体内的组织蛋白结合从而发生过敏反应。”在李荣辉看来，哌拉西林钠他唑巴坦钠在运输、使用的过程中也会增加杂质的产生。

　　头孢哌酮/ 他唑巴坦不良反应多见皮肤，50岁以上的患者更易发生

　　头孢哌酮本身有溶血性反应并且不能有效地通过血脑屏障。

　　“选取我院2015年10月到2017年12月应用注射用头孢哌酮/他唑巴坦治疗后出现不良反应的患者67例，研究发现，皮肤不良反应者38例，全身性症状者15例，呼吸系统不良反应者8例，循环系统不良反应者6例。”魏建民认为，不良反应发生时间在用药后≤30 min者39例，占比最高，50岁以上的患者不良反应为36例。

　　山西医科大学第一医院药剂科副主任药师李青认为，男性更容易发生头孢哌酮/他唑巴坦不良反应，用药72小时之内也容易发生，但还应注意在用药72小时以后也可能出现不良反应，因为头孢哌酮/他唑巴坦为肝肾双途径排泄，他唑巴坦钠动力学变化与肾功能减退相关，，在伴有肾功能不全或肝功能损害的患者使用头孢哌酮/他唑巴坦后，半衰期延长，消除率降低分布容积增大，所以对于一些高龄、肝肾功能不全的患者长期大量用药容易导致药物在体内蓄积，可能会出现持续高血药浓度而引发不良反应。

　　在临床上不良反应的报道还体现在如下：

　　1 血液系统不良反应

　　1.1白细胞减少

　　中南药学上王娜等人报道，在运用哌拉西林钠他唑巴坦钠(8:1)治疗肺部混合型细菌感染时，患者WBC降至0.60×109·L-1、GRAN%降至8.34%。在停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，并给予重组人粒细胞刺激因子后，患者白细胞恢复正常。亦有多项报道表明，哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠会导致白细胞减少。提示他唑巴坦钠复合剂会造成骨髓抑制或免疫抑制，在使用含有本品复合剂时应当密切监测血常规。

　　1.2血小板减少

　　中国药物警戒上黄丽等人报道，在运用哌拉西林钠他唑巴坦钠时发现，患者PLT降至7×109·L-1，伴有尿潜血(+++)，在停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，并给予对症治疗，患者PLT恢复正常。提示他唑巴坦钠复合剂会造成骨髓抑制，使用本品复合剂时应当密切监测血常规。

　　1.3凝血功能异常

　　中国临床药学杂志上沈渠深等人报道，在运用哌拉西林钠他唑巴坦钠时，患者凝血功能异常，患者PT 19.6s、FIB 0.61g/L、TT>240.0s、APTT>180.0s。在停用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，并给予对症治疗，患者凝血功能恢复正常。

　　2　皮肤黏膜不良反应

　　2.1 变应性皮肤血管炎

　　实用药物与临床上陆春苓等人报道，在运用哌拉西林钠他唑巴坦钠时，患者躯干、

　　四肢出现大量红斑，触痛(+)，并伴有发热，组织活检示：变应性血管炎。给予激素治疗后患者恢复正常。

　　2.2 Stevens-Johnson综合征

　　中国药物应用与监测上任林等人报道，在更换哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗时，患者出现全身散发皮疹，大面积破溃糜烂、水泡样、伴明显渗出，经皮肤科及药师会诊考虑Stevens-Johnson综合征。停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，并给予对症治疗后患者好转。

　　3.引起剧烈腹痛

　　临床军医杂志上付曼曼等人报道，在运用哌拉西林钠他唑巴坦钠时，患者出现剧烈腹痛，停药后患者腹痛缓解，急查血淀粉酶、全腹CT等均未见异常。经家属同意后，继续给予静脉滴注，患者再次出现剧烈腹痛。停止静脉滴注后患者症状缓解。

　　4.产生过敏性休克

　　有多项报道，患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠后发生过敏性休克，经及时抢救治疗后，多数患者神志恢复，其中崔氏等人报道一例，积极抢救后无效，患者死亡。

　　5.严重引起抽搐

　　药物不良反应杂志上郭珩等人报道，患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗的第二天突发抽搐，并伴有意识丧失、双腿挣扎样抽动、双眼上翻。经注射地西泮后，患者逐渐恢复。停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，换用头孢曲松钠后，患者没有再发生上述症状。提示肾功能不全患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠时应当注意不良反应的发生。

　　6.出现药物性发热

　　宋氏等人报道，患者在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，在第8天突起高热并寒颤，体温最高可达40.3度，出现出现高热后给予地塞米松治疗，停止使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后，患者再未出现高热等症状。提示哌拉西林钠他唑巴坦钠会引起药物性高热。亦有多项报道[16-18]表明，在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠后出现发热的报道。

　　7.导致精神异常

　　多项研究报道，患者在使用头孢哌酮钠他唑巴坦钠联用多索茶碱静脉滴注后，出现胡言乱语、烦躁不安、精神亢奋等精神异常的症状。头颅CT未见异常，停药后患者恢复正常。提示头孢哌酮钠他唑巴坦钠联用多索茶碱可能会出现精神异常的不良反应，临床中联合使用应当注意。

　　8.出现肠道功能障碍

　　国外文献Central South Pharmacy上刘汉梅等人报道，患者在使用头孢哌酮钠他唑巴坦钠后，出现腹胀、恶心等症状，腹部立位平片示：腹部肠袢扩张积气。停用药物后患者症状减轻。

　　他唑巴坦钠作为在临床中常与头孢哌酮钠或哌拉西林钠合用。作为复合剂使用时可能会出现多种不良反应，在临床使用时应当做皮试。同时在使用过程中应当缓慢滴注，若出现不良反应时应当及时停药，同时对症治疗，防止发生严重不良后果，保证用药安全，应慎用。